引言：发热的定义与临床意义

发热（Fever）是指机体在致热原的作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的体温升高，通常口腔温度超过37.3°C或直肠温度超过37.6°C被视为发热。发热本身不是一种疾病，而是机体对感染、炎症或其他病理状态的一种防御性反应。然而，当发热持续时间较长（通常超过2周）或原因不明时，医学上称之为”发热原因待查”（Fever of Unknown Origin, FUO），这往往提示存在潜在的严重疾病，需要系统性的排查。

发热的临床意义在于它是机体免疫系统激活的标志，适度的发热有助于增强免疫细胞活性、抑制病原体生长。但持续高热可能导致代谢紊乱、器官功能损害，甚至危及生命。因此，理解发热的机制、掌握系统的排查方法至关重要。本文将从发热的生理机制入手，详细解析从常见病因到罕见疾病的排查路径，并提供实用的应对策略。

发热的生理机制：理解发热如何发生

正常体温调节机制

人体核心体温通常维持在36.5-37.5°C之间，通过下丘脑体温调节中枢精确调控。正常情况下，产热（基础代谢、肌肉收缩、食物特殊动力作用）与散热（辐射、传导、对流、蒸发）保持动态平衡。这一平衡依赖于神经-内分泌-免疫网络的精密协调，任何环节的异常都可能导致体温失调。

致热原诱导的体温调定点上移

发热的核心机制是致热原（pyrogen）作用于体温调节中枢，导致调定点上移。致热原可分为外源性和内源性两类：

  • 外源性致热原：如细菌内毒素（脂多糖LPS）、病毒、真菌等，它们不能直接作用于下丘脑，而是通过激活体内免疫细胞产生内源性致热原。
  • 内源性致质热原：主要是白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，它们通过血脑屏障或刺激迷走神经传入纤维，作用于下丘脑前部，促使前列腺素E2（PGE2）合成，最终导致体温调定点上移。

体温上升期、高峰期与退热期

发热过程可分为三个阶段：

  1. 体温上升期：调定点上移后，机体通过寒战（肌肉不自主收缩产热）、血管收缩（减少散热）等方式使体温升高，患者常感到畏寒、四肢冰冷。
  2. 高温持续期：体温达到新调定点后，产热与散热在高水平保持平衡，患者皮肤潮红、灼热，呼吸心率加快。
  3. 退热期：致热原作用消除或药物干预后，调定点恢复正常，机体通过出汗、血管扩张散热，此时需警惕脱水和虚脱。

常见病因排查：从感染性疾病入手

感染性疾病是发热最常见的原因，约占所有发热病例的60-70%。系统性的排查应从常见病原体入手，逐步深入。

细菌感染：典型症状与诊断要点

细菌感染通常起病急，伴随明显的中毒症状，如寒战、高热、乏力、食欲减退。常见类型包括：

  • 呼吸道感染：肺炎、扁桃体炎、支气管炎。肺炎患者常有咳嗽、咳痰、胸痛，肺部听诊可闻及湿啰音，胸部X线可见片状阴影。
  • 泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎。典型表现为腰痛、尿频、尿急、尿痛，尿常规检查可见大量白细胞和细菌。
  • 消化道感染：细菌性痢疾、伤寒。伤寒表现为持续高热、相对缓脉、肝脾肿大，血培养可检出伤寒沙门菌。
  • 局部脓肿：肝脓肿、膈下脓肿、阑尾周围脓肿。常有局部压痛、白细胞显著升高，影像学（超声、CT）可明确诊断。

诊断要点：血常规（白细胞及中性粒细胞升高）、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）显著升高提示细菌感染。血培养、痰培养、尿培养等病原学检查是确诊依据。

病毒感染：自限性特征与鉴别

病毒感染通常具有自限性，发热持续3-5天，伴随上呼吸道症状（流涕、咽痛）或全身症状（肌肉酸痛、皮疹）。常见病毒包括流感病毒、腺病毒、EB病毒、巨细胞病毒等。

  • 流感：高热、头痛、肌肉酸痛、乏力，鼻咽拭子PCR检测可确诊。
  • 传染性单核细胞增多症（EB病毒）：发热、咽峡炎、淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞>10%，EBV抗体阳性。
  • 病毒性肝炎：急性肝炎可表现为发热、黄疸、恶心呕吐，肝功能异常，肝炎病毒标志物阳性。

病毒感染的白细胞通常正常或偏低，淋巴细胞比例可升高，CRP轻度升高或正常，PCT一般不升高（除非合并细菌感染）。

真菌与寄生虫感染：特殊人群与流行病学史

真菌感染多见于免疫功能低下者（如艾滋病、器官移植、长期使用激素或免疫抑制剂），常见病原体为念珠菌、曲霉菌、隐球菌。诊断依赖于病原学培养、组织病理学、G试验（真菌细胞壁成分检测）和GM试验（半乳甘露聚糖检测）。

寄生虫感染需结合流行病学史，如疟疾（疫区旅居史、周期性寒战高热）、血吸虫病（疫水接触史）、肺吸虫病（生食淡水蟹史）。血涂片查疟原虫、粪便查虫卵、血清学抗体检测是主要诊断方法。

结核病：慢性发热的重要病因

结核病是FUO中最常见的感染性病因，尤其在我国。肺结核可表现为午后低热、盗汗、咳嗽、咯血，但肺外结核（如结核性胸膜炎、腹膜炎、脑膜炎、淋巴结结核）症状隐匿，易漏诊。诊断需结合结核菌素皮肤试验（PPD）、γ-干扰素释放试验（T-SPOT.TB）、影像学改变，必要时行组织活检找抗酸杆菌或PCR检测结核DNA。

非感染性发热：风湿免疫性疾病与肿瘤

当感染性病因被排除后，应重点考虑非感染性发热，其中风湿免疫性疾病和肿瘤是最常见的两大类。

风湿免疫性疾病：自身免疫反应导致的慢性炎症

风湿免疫性疾病是FUO的重要病因，约占20-30%。其特点是慢性、迁延性发热，伴随关节痛、皮疹、浆膜炎等多系统受累表现。

  • 成人Still病：高热（弛张热或稽留热）、一过性皮疹（橙红色斑丘疹，热出疹退）、关节痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大，白细胞和铁蛋白显著升高（常>1000 ng/mL），但感染指标阴性。
  • 系统性红斑狼疮（SLE）：发热、面部蝶形红斑、光敏感、口腔溃疡、关节炎，抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体阳性。
  • 血管炎：如巨细胞动脉炎（颞动脉炎），表现为头痛、颞部压痛、视力下降，血沉（ESR）和CRP显著升高，颞动脉活检可确诊。
  • 类风湿关节炎：发热伴对称性小关节肿痛，晨僵，类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）阳性。

诊断依赖于自身抗体谱检测、炎症指标（ESR、CRP）显著升高，以及多系统损害的临床表现。

肿瘤性发热：恶性肿瘤的隐匿信号

肿瘤性发热是FUO的另一大类病因，约占10-25%。肿瘤通过释放致热原、坏死物质吸收或继发感染引起发热。

  • 血液系统肿瘤：淋巴瘤（尤其是霍奇金淋巴瘤）、白血病、多发性骨髓瘤。淋巴瘤常表现为无痛性淋巴结肿大、周期性发热（Pel-Ebstein热）、盗汗、体重下降（B症状）。骨髓穿刺和活检、淋巴结活检是确诊金标准。
  • 实体肿瘤：肝癌、肾癌、肺癌、胃癌等。肿瘤坏死、继发感染或副肿瘤综合征可导致发热。影像学检查（CT、MRI、PET-CT）对发现深部肿瘤至关重要。
  • 副肿瘤综合征：某些肿瘤分泌异常激素或细胞因子引起发热，如肾癌切除后发热可消失。

肿瘤性发热通常无明显中毒症状，抗生素治疗无效，但对非甾体抗炎药（NSAIDs）可能有效。

其他非感染性病因

  • 药物热：某些药物（如抗生素、抗癫痫药、抗甲状腺药）可引起药物热，通常在用药后7-10天出现，停药后2-3天消退。可伴有皮疹、嗜酸性粒细胞升高。
  • 肉芽肿性疾病：如结节病、克罗恩病，可表现为慢性发热和系统性症状。
  • 内分泌代谢疾病：甲状腺功能亢进（基础代谢率升高）、肾上腺皮质功能减退（Addison病）也可表现为发热。
  • 物理性因素：中暑、剧烈运动后肌肉损伤（横纹肌溶解）也可引起高热。

罕见疾病与疑难病例：当常规排查失效时

当常规检查无法明确病因时，需考虑罕见疾病，这些疾病往往需要特殊的诊断思路和检查手段。

遗传性或自身炎症性疾病

  • 家族性地中海热（FMF）：常染色体隐性遗传病，表现为反复发作的短时发热（12-72小时）、腹痛、胸痛、关节炎，主要见于地中海裔人群。基因检测（MEFV基因突变）可确诊。
  • 周期性发热综合征：如TRAPS（肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征）、HIDS（高IgD综合征），表现为周期性发热发作，伴随特定症状，基因检测有助于诊断。

慢性感染：隐匿性病原体

  • 感染性心内膜炎：亚急性病程，低热、乏力、心脏杂音、Osler结节（指垫痛性结节）、Janeway损害（掌跖无痛性红斑）。血培养（需延长培养时间）、超声心动图（发现赘生物）是关键。
  • 布鲁菌病：波状热、多汗、关节痛、肝脾肿大，有牛羊接触史或食用未消毒奶制品史。血清学凝集试验阳性。
  • HIV相关机会性感染：HIV感染者可因结核、巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌肺炎等出现发热，需进行HIV抗体检测。
  1. 耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）：表现为渐进性呼吸困难、干咳、低氧血症，胸部CT呈磨玻璃影，确诊需呼吸道标本PCR或染色。

罕见肿瘤与副肿瘤综合征

  • Castleman病：一种淋巴组织增殖性疾病，可表现为局灶型或多中心型，多中心型常有发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、多克隆高球蛋白血症。淋巴结活检是确诊依据。
  • 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：一种免疫过度激活状态，可继发于感染、肿瘤或自身免疫病，表现为持续高热、全血细胞减少、肝脾肿大、高铁蛋白血症（常>10000 ng/mL），需符合HLH-2004诊断标准（如sCD25升高、NK细胞活性降低、骨髓噬血现象）。

环境与毒素暴露

  • 金属烟雾热：吸入氧化锌等金属烟雾后出现发热、寒战、咳嗽，通常自限。
  • 外源性过敏性肺泡炎：吸入有机粉尘（如霉草）后发热、呼吸困难，胸部CT呈磨玻璃影，血清特异性抗体阳性。

系统性排查策略：从病史到检查的完整路径

面对发热待查患者，临床医生需遵循系统性的排查策略，避免遗漏重要线索。

第一步：详细病史采集——挖掘关键线索

病史是诊断的基石，需重点询问：

  • 发热特点：起病急缓、热型（稽留热、弛张热、间歇热、波状热、不规则热）、持续时间、有无寒战。
  • 伴随症状：呼吸道症状（咳嗽、咳痰、胸痛）、消化道症状（腹痛、腹泻、黄疸）、泌尿系统症状（尿频尿痛）、神经系统症状（头痛、意识障碍）、肌肉关节症状、皮疹特点。
  • 流行病学史：疫区旅居史（疟疾、登革热）、职业暴露（布鲁菌病、金属烟雾热）、宠物接触（猫抓病、鹦鹉热）、不洁饮食史（伤寒、痢疾）。
  • 既往史与用药史：基础疾病（糖尿病、免疫缺陷）、手术史（人工瓣膜、导管相关感染）、药物使用（药物热、药物性狼疮）。
  • 家族史：遗传性发热综合征。

第二步：全面体格检查——寻找隐匿体征

体格检查应系统而细致，重点关注：

  • 生命体征：体温、心率、呼吸、血压，注意有无相对缓脉（伤寒）或心动过速（脓毒症）。
  • 皮肤黏膜：皮疹（斑疹、丘疹、瘀点瘀斑）、黄疸、苍白、色素沉着。
  • 淋巴结：全身浅表淋巴结有无肿大（淋巴瘤、结核、转移癌），注意部位、大小、质地、压痛、活动度。
  • 头颈部：巩膜黄疸、扁桃体肿大、颈项强直（脑膜炎）、甲状腺肿大。
  • 胸部：心肺听诊（啰音、胸膜摩擦音、心脏杂音）。
  • 腹部：肝脾肿大（感染、肿瘤、血液病）、压痛反跳痛（腹腔感染）、腹部包块。
  • 关节与肌肉：关节肿胀、压痛、活动受限。
  • 神经系统：意识状态、脑膜刺激征、病理反射。

第三步：基础实验室检查——初步筛选

常规检查是筛查的第一步，应包括：

  • 血常规：白细胞升高提示细菌感染，降低提示病毒感染或某些特殊感染；嗜酸性粒细胞升高提示寄生虫或过敏性疾病；贫血、血小板减少提示慢性病或血液系统疾病。
  • 炎症指标：CRP和PCT是区分细菌与非细菌感染的重要指标，ESR反映炎症活动度但特异性差。
  • 生化检查：肝肾功能、电解质、血糖、肌酶谱（排除横纹肌溶解）。
  • 尿常规：白细胞、细菌、蛋白、管型提示泌尿系统感染或肾损害。
  • 便常规+潜血：消化道感染、肿瘤筛查。
  • 血培养：至少2-3套，不同部位采血，提高阳性率，怀疑感染性心内膜炎时需延长培养时间至2-4周。
  • 影像学初筛：胸部X线或CT（肺部感染、结核、肿瘤）、腹部超声（肝脾肿大、腹腔积液、包块）。

第四步：针对性检查——根据线索深入

根据病史、查体和基础检查结果，选择针对性检查：

  • 感染相关：病毒抗体/PCR（流感、EBV、CMV）、真菌检测（G试验、GM试验）、结核检测（PPD、T-SPOT.TB、痰涂片/PCR）、寄生虫检测（血涂片、粪便虫卵、血清学）。
  • 免疫相关：自身抗体谱（ANA、ENA、RF、抗CCP、ANCA）、补体、免疫球蛋白、铁蛋白（Still病）、血清铁蛋白、血清可溶性IL-2受体（sCD25）。
  • 肿瘤相关：肿瘤标志物（AFP、CEA、CA19-9、PSA等，但特异性有限）、血清蛋白电泳（多发性骨髓瘤）、骨髓穿刺/活检（血液肿瘤）、淋巴结活检（淋巴瘤、结核）、影像学（CT、MRI、PET-CT）。
  • 特殊检查：超声心动图（感染性心内膜炎）、PET-CT（寻找隐匿感染灶或肿瘤）、基因检测（遗传性发热综合征）、诊断性治疗（如抗结核治疗）。

第五步：多学科会诊与诊断性治疗

对于疑难病例，应及时请感染科、风湿免疫科、血液科、肿瘤科、影像科等多学科会诊。诊断性治疗应在充分评估风险后谨慎进行，如高度怀疑结核但证据不足时，可在严密监测下进行抗结核治疗，观察2-4周体温反应。

实用应对策略：患者与医生的协作

患者自我监测与记录

患者可在家进行自我监测，记录体温曲线（每日4-6次）、伴随症状、用药情况，为医生提供详细资料。避免自行滥用退热药或抗生素，以免掩盖病情。

家庭初步处理原则

  • 物理降温：温水擦浴、冰袋冷敷额头/颈部/腋下，避免酒精擦浴（可能刺激皮肤或导致吸收中毒）。
  • 药物退热：体温>38.5°C或伴有明显不适时，可使用对乙酰氨基酚或布洛芬，注意剂量和禁忌症，避免多种退热药联用。
  • 补液：发热时水分丢失增加，应多饮水或口服补液盐，预防脱水。
  • 休息与营养：充分休息，清淡易消化饮食，避免油腻辛辣。

医生诊疗中的关键决策点

医生在诊疗中需把握关键决策：

  • 识别危险信号：持续高热不退、意识改变、呼吸困难、剧烈头痛、颈项强直、皮疹出血、血压下降等，需立即急诊处理。
  • 把握检查时机：避免过度检查，但也不应延误。如怀疑感染性休克，需立即血培养并经验性抗感染；怀疑脑膜炎，需立即腰穿。
  • 经验性治疗：对于重症感染，可在留取病原学标本后立即开始经验性抗感染治疗，根据疗效和药敏结果调整。
  • 心理支持：长期发热患者易焦虑，医生需耐心解释病情，建立信任，鼓励患者配合检查。

案例分析：从发热到确诊的完整过程

案例1：感染性心内膜炎的诊断陷阱

患者：男性，58岁，持续发热3周，体温38-39°C，伴乏力、盗汗、食欲减退。无咳嗽、腹痛、关节痛。既往有风湿性心脏病史。 初步检查：血常规WBC 12×10⁹/L，中性粒细胞85%，CRP 80 mg/L，ESR 90 mm/h。胸部X线正常。超声心动图发现二尖瓣前叶10mm赘生物，伴中度反流。血培养3套均报阳，鉴定为草绿色链球菌。 诊断：感染性心内膜炎（亚急性）。 治疗：青霉素G 4周+庆大霉素2周，后改为口服抗生素，总疗程6周。随访体温正常，赘生物缩小。 启示：对持续发热伴心脏基础疾病者，必须尽早行超声心动图检查，血培养需延长培养时间。

案例2：成人Still病的误诊与确诊

患者：女性，24岁，反复高热2个月，体温最高40°C，热型弛张，发热时伴橙红色斑丘疹（躯干为主），热退疹消，咽痛，关节酸痛。外院曾按”肺炎”抗感染无效。 检查：血常规WBC 18×110⁹/L，中性粒细胞90%，CRP 120 mg/L，ESR 100 mm/h，铁蛋白>2000 ng/mL。自身抗体谱阴性。血培养、骨髓培养阴性。淋巴结活检示反应性增生。 诊断：成人Still病。 治疗：糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d）联合NSAIDs，体温迅速控制，铁蛋白下降，随访1年未复发。 启示：对于高热、皮疹、咽痛、白细胞和铁蛋白显著升高，而感染证据不足者，需高度怀疑成人Still病。

案例3：淋巴瘤的隐匿表现

患者：男性，45岁，周期性发热1个月，每5-7天发热1次，体温38-39°C，持续2-3天自行退热，伴盗汗、体重下降5kg。无淋巴结肿大。 检查：血常规正常，CRP轻度升高，ESR 40 mm/h。PET-CT显示纵隔和腹膜后多个高代谢淋巴结，SUVmax 8.5。纵隔淋巴结活检确诊为霍奇金淋巴瘤。 诊断：霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）。 治疗：ABVD方案化疗6周期，发热完全消失，PET-CT评估完全缓解。 启示：对不明原因周期性发热伴B症状（盗汗、体重下降）者，PET-CT是寻找隐匿病灶的有力工具，淋巴结活检是确诊关键。

总结与展望

发热原因待查是一个复杂的临床问题，需要医生具备全面的知识体系和系统性的思维方法。从常见感染入手，逐步深入到风湿免疫性疾病、肿瘤，再到罕见疾病，每一步都需要细致的病史采集、全面的体格检查和合理的辅助检查。随着分子诊断技术（如NGS、PCR）、影像学（PET-CT）和免疫学检测的进步，越来越多的疑难发热病例得以明确诊断。

对于患者而言，理解发热的机制和排查过程，积极配合医生检查，避免盲目用药，是获得准确诊断和有效治疗的关键。医患双方的协作，加上多学科团队的支持，是攻克发热原因待查这一临床难题的最佳途径。未来，随着精准医学的发展，发热的诊断将更加个体化、高效化，为患者带来更精准的治疗和更好的预后。